勾引 处男

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利维坦按：

文中说起的氯胺酮在公众中的名声实在不太好，不外，自从好意思国食物与药品治理局（FDA）2019 年批准了氯胺酮的 S 型对映体艾氯胺酮用于难治性抑郁症的调节后，公众对于氯胺酮的印象终于得到了转换。氯胺酮快速且强效的抗抑郁作用，给患者带来了新的但愿，终点是对于那些有自裁企图的抑郁病东谈主，它为其他物理或豪情调节的起效争取到了难得的缓冲时期。

其实早在 1956 年，科学家们就一经发现了一种新的麻醉药，即所谓的环己胺类药物。这类药物中的第一个等于所谓的苯环己哌啶（PCP）。1962 年，一种新的化合物被发现 ( Ci-581 ) ，它领有 PCP 的统统优点，但莫得严重的不良反作用，如重度欢快和严重神经病等。这种新的药物临了被定名为氯胺酮。在其初步计划中，继承氯胺酮的几名受试者将其嗅觉状貌为：他们"莫得胳背和腿"。其他东谈主嗅觉"他们像故去一样"，并资历了天真的幻觉。这些状貌使得计划东谈主员创造了一个术语"分离麻醉"。

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几十年来，调节抑郁症的最好药物疗法（如 SSRI，采取性血清素再吸收遏制剂）皆是基于抑郁症患者大脑零落蹧跶的神经递质血清素这一理念。但是，简直相似长的时期里，东谈主们一经通晓地厚实到，这种过于简易的表面是无理的。最近对抑郁症真确原因的计划在其他神经递质中找到了陈迹，并毅力到大脑的合乎性比科学家也曾遐想的要强得多。

本期，耶鲁大学医学院的神经药理学家约翰 · 克里斯塔尔（John Krystal）分享了正在透顶转换神经病药物的豪情健康计划的新发现。克里斯塔尔是耶鲁大学神经病学系主任，亦然耶鲁医学院的教悔。他同期照旧耶鲁临床计划中心的合资主任，以及发愤于设置用于调节豪情健康贬抑的致幻疗法的 Freedom Biosciences 公司的合资创举东谈主。他是乙醇中毒、创伤后应激贬抑、精神分裂症和抑郁症神经生物学限度的巨擘大师，尤其以计划氯胺酮调节抑郁症而有名。 

证据宇宙卫生组织的数据，人人有 2.8 亿东谈主患有抑郁症。几十年来，慢性抑郁症患者被陈说，他们的问题源于大脑中化学物资的失衡，终点是神经递质血清素的零落。基于这一表面，许多东谈主被开了抗抑郁药物，即采取性血清素再吸收遏制剂（SSRIs），以改进这种化学失衡。 

这种表面已成为一种浩繁说法。但是，从一开动就有计划者质疑血清素在抑郁症中的作用，尽管 SSRIs 确乎能给许多东谈主带来权贵的缓解 [ 1 ] 。 

计划标明，在患有慢性抑郁症的东谈主的大脑中，富含神经纤维的"白质"区域迷惑较少。但是，变成这种互异的原因尚不通晓。© Ralph T. Hutchins/Science Source

那么，淌若慢性抑郁症的根源并非糟糕的大脑化学景象，那它的根柢原因是什么？淌若 SSRIs 的表面基础是无理的，为什么它们又似乎灵验？而且，跟着咱们爽脆接近抑郁症的真确原因，是否可能找到更好的才能来调节其他疾病？

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斯蒂芬 · 斯托加茨：我很想深入了解你正在进行的一些计划，咱们也会谈到这些内容，但行为开动，我想咱们不错聊聊你提到的抑郁症化学失衡假说的配景。这一表面的基本前提和关系争议是什么？ 

约翰 · 克里斯塔尔：诚然。我认为你在先容中抒发得终点好，那等于神经病学有一种从灵验调节才能开动，反向推导机制的历史。然后假定这种简易的机制不错解释咱们对抑郁症的统统连络。对于 SSRIs 这样的抗抑郁药，其历史践诺上不错追忆到 1957 年。

在那一年，一种叫三环抗抑郁药物（Tricyclic）初次被发现不错灵验调节抑郁症状。到了 20 世纪 60 年代，东谈主们发现这些药物通过阻断两种神经递质的再吸收而表现作用：一种是血清素，另一种是去甲肾上腺素。化学失衡的目的部分源于试图寻找这些化学物资在大脑中的变化。

东谈主们假定，淌若某种药物通过提无垠脑中的血清素和去甲肾上腺素水平来调节抑郁症，那么大脑和躯壳中这两个系长入定存在某种相当，才使这些药物灵验。是以，他们开动寻找这些相当。而当你开动寻找某样东西时，往往会发现一些稀薄的陈迹，一种访佛藏宝图的东西，流露血清素和去甲肾上腺素在某种进程上与抑郁症的生物学计划。 

有好多迹象标明，血清素和去甲肾上腺素在某种进程上与抑郁症的生物学关系，但不是东谈主们在 70 年代所遐想的那种简易花样。

此外，这种表面的形成也源于大夫向患者解释这些药物为何灵验的需求。因为当患者问"为什么我需要服用百忧解（Prozac）"时，我猜大夫们会说"咱们真的不知谈百忧解是如何起作用的"，"但它似乎灵验"，"淌若你服用它，那你——敬佩我，它可能会对你有匡助"会强横常无语的。 

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但从某种意旨上说，这恰正是他们那时应该说的话。因为抑郁症与低血清素计划的不雅点被药物的作用花样给含糊了。这些药物在服用后一小时内就能普及血清素水平，换句话说，它们阻断了血清素的再吸收。但通常情况下，你的抑郁症并不会因此立即好转。即使你蹧跶红运感到好转，也通常需要数周的时期。而达到调节的峰值效劳往往需要几个月。 

因此，从一开动东谈主们就很通晓，这些药物的疗效不是只是因为血清素或去甲肾上腺素水平低，而是因为它们跟着时期的推移在大脑中产生了某些合乎性变化，而这些变化才解释了它们的调节效劳。至于这些合乎性变化具体是什么，咱们仍在探索中。 

是以，当东谈主们问，淌若抑郁症不单是是血清素相当，为什么还要开 SSRIs？我认为谜底是，通过血清素和去甲肾上腺素，咱们不错提无垠脑的归附才气，以抵牾压力和抑郁对大脑的不利影响。

对于大脑化学的一大曲解是，大脑主要由去甲肾上腺素和血清素主导。践诺上，去甲肾上腺素和血清素只占大脑突触的很小一部分。而大脑的主要信息高速公路，即占 90% 以上突触的神经细胞，使用另一种叫谷氨酸的化学物资来进行通讯。 

斯：嗯，那我先打断一下。当您提到突触与血清素或谷氨酸计划时，让我说明一下我的连络。我知谈神经细胞有一些从它们伸出来的纤维（轴突）。轴突结尾是突触，它迷惑到其他神经细胞，对吧？这是一个迷惑。我有点骇怪您提到突触与某种特定的神经递质关系联。这是说，在一个突触上，它要么开释血清素，要么开释谷氨酸？咱们应该这样连络吗？一个突触对应一种神经递质类型？

克：好吧，故事比"一种神经递质对应一个神经细胞"复杂得多。这也曾是教条，但事实说明，大脑比咱们遐想的要复杂。

不外我会简化状貌，挑剔它们开释的主要神经递质。这些谷氨酸神经元的主要神经递质是谷氨酸；血清素神经元是血清素；GABA 神经元是 GABA。是以咱们不错按照这种商定来盘考。

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对于抑郁症计划历史中终点引东谈主介意的少许是，由于某些压力效应是通昔日甲肾上腺素和血清素介导的，而抗抑郁药的作用机制至少部分触及去甲肾上腺素和血清素，因此咱们也曾假定抑郁症只是触及大脑中这一小部分的突触。

但跟着咱们对大脑功能的了解爽脆加深，发现大脑的主要信息高速公路——谷氨酸系统，以及调遣谷氨酸的主要遏制机制——谷氨酸是欢快性递质，而另一种叫 GABA 的化学物资是大脑主要的遏制性递质——它们之间的均衡是大脑中进军的调遣机制。

斯：好的。那么您能否进一步解释"遏制性"和"欢快性"这些宗旨？您提到这些想具体是什么真义？

克：比如当你在想考——比如说，"克里斯塔尔当今在说什么？"——这个目的是由一个谷氨酸神经元或一群谷氨酸神经元投射到另一群谷氨酸神经元，再投射到其他谷氨酸神经元所生成的。

但这些神经元的行径践诺上受到遏制性机制的严作风节，包括它们激活的强度和时机。大脑通过欢快性行径生成信息，而通过遏制性行径进行调遣并使信息功能化。

淌若莫得 GABA，大脑就像一个嘈杂的电视或收音机，你会听到统统的配景杂音，很难别离信号内容。而稳妥的欢快和遏制之间的均衡，能让咱们的大脑生成通晓的信息信号。

这种信息可能是一个目的，但也可能是情愫的轨则。因此，大脑的统统功能皆受到这种信号噪声特色的影响。而事实说明，在抑郁症中，这些信号噪声特色在调遣情愫、预期奖励、动机和贯注力，以致操心的神经回路中受到毁伤。

因此，当东谈主们抑郁时，他们不会感到快意。赏赐和动机回路会受到干涉。他们很难荟萃贯注力。他们还会出现其他症状，这些症状源于大脑中认真调遣情愫的中心存在嘈杂的换取 [ 2 ] 。

当咱们计划抑郁症的分子生物学时，越来越发现这些变化终点复杂。它们部分开端于神经细胞病理自己的变化，导致这些神经细胞抒发的基因模式以各式花样发生了转换。这些变化发生在谷氨酸神经元中，也发生在 GABA 遏制性神经元中。

但这种情况也发生在其他类型的细胞中。有一种叫胶质细胞的细胞，相沿神经功能。胶质细胞断根开释出来的谷氨酸，并确保游离的谷氨酸不会过多，从而幸免对神经细胞产生毒性作用。 

还有一种与抑郁症生物学关系的细胞，叫作念小胶质细胞（Microglia）。小胶质细胞的名字听起来像是"微细的胶质细胞"，但这并不十足准确。

小胶质细胞（绿色）与神经元细胞（红色）。© wikipedia

小胶质细胞是大脑的免疫细胞。事实说明，躯壳内一种叫作念炎症的经过——导致要津疾苦、激发哮喘、可能升高血压的经过——在大脑中会激活小胶质细胞，激发大脑中的炎症经过，这些经过会阻扰神经细胞的结构和功能，并加多患抑郁症的风险。 

斯：嗯。

克：咱们对抑郁症生物学了解得越多，就越毅力到抑郁症触及大脑中许多不同类型的细胞。它与统统这个词躯壳的疾病经过计划联。为什么饮食有匡助？为什么畅通有匡助？为什么充足的寝息有匡助？为什么统统这些有意于举座健康的行径对抑郁健康也有匡助？这是因为许多畅通促进躯壳健康的机制在大脑中也有访佛的发扬。 

斯：说得很好。这是一次终点启发性的盘考，举例小胶质细胞，我以前从未据说过。我听过一些隐约的说法，说慢性炎症可能会影响许多咱们传统上认为与炎症无关的疾病。究竟发生了什么，小胶质细胞是如何被阻挠的？ 

克：是以，小胶质细胞是我最近终点感兴趣的一类脑细胞。 

斯：啊哈！

克：各式压力激素会激活小胶质细胞，而小胶质细胞又开释出促炎物资，如细胞因子。但咱们对小胶质细胞的厚实中有少许终点真义真义：它们参与大脑的算帐责任。小胶质细胞就像其他类型的胶质细胞一样围绕在突触周围。它们不错保护突触，开释神经滋长因子，或者当它们被免疫激活时，不错摒除突触。 

因此，咱们认为小胶质细胞在一定进程上参与了一项相对较新的发现。淌若你不雅察中度至重度抑郁症患者，尤其是执续性抑郁症患者，并使用一种叫正电子放射断层扫描（PET 扫描）的时间来测量大脑中某些卵白质的密度，咱们不错测量突触密度。这些抑郁症患者的大脑中某些部位的突触密度会减少，这标明这些突触正在被摒除 [ 3 ] 。 

咱们从动物计划中了解了好多对于突触摒除的学问。在动物身上，严重的压力会导致大脑中的突触摒除，践诺上还会修剪掉树突的整条分支 [ 4 ] 。 

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这一发现终点进军，因为它匡助咱们为解读一些基础神经科学发现提供了配景 [ 5 ] 。我的已故共事兼一又友罗纳德 · 杜曼（Ronald Duman）和另一位最近逝世的共事乔治 · 阿贾贾尼安（George Aghajanian）的实验室提供了一些基本的神经科学发现 [ 6 ] 。他们计划了一种咱们曾用于调节抑郁症的药物——氯胺酮（ketamine）的效劳。咱们不错稍后详备谈谈，但目下咱们有一些终点初步的 PET 扫描数据标明，单剂量氯胺酮不错在抑郁症患者中再行滋长这些突触 [ 7 ] 。 

真义真义的是，单剂量氯胺酮不会在健康东谈主体中加多突触密度。但是，单剂量氯胺酮大致使失去的突触再生。我可爱把这看作一种迹象，标明这种药物大致激活大脑内在的归附机制，以归附大脑的平日结构和功能。 

斯：追思起我小时候学生物的操心，那时还莫得东谈主连络这些，咱们被陈说，大脑不是一种具有可塑性的、可转换的器官。是以，在听到氯胺酮大致在几分钟或几小时内开动促进突触再生——我听得没错吧？

克：没错。在 20 世纪 70 年代——也等于"旷古时期"——咱们并莫得蹧跶的器具来真确连络大脑的可塑性。这些款式的神经可塑性在 20 世纪七八十年代开动被计划出来。跟着新式基础神经科学成像时间的出现，咱们不错践诺不雅察到树突棘滋长出来，并在这些方位形成突触迷惑。 

咱们毅力到，大脑并不是静止不变的。它具有令东谈主难以置信的、不成想议的可塑性。这激发了一个终点基础的目的，那等于咱们不单是但愿通过欺诈神经可塑性来调节抑郁症，还有契机调节其他一些咱们尚未灵验调节的疾病。 

斯：一提到"树突棘"，我想起曾在某处据说，当操心形成时，可能正是发生在树突层面的事情。

克：确乎如斯。神经可塑性是操心存储的载体。而操心有好多种类型，对吧？比如，你牢记客岁夏天你去那边度假；你牢记如何弹奏《致爱丽丝》。这些不同类型的操心存储在大脑的不同回路中，有时使用不同的存储机制。这些机制确乎是咱们想考某些调节才能如何起作用的中枢。

举例，创伤后应激贬抑是一种合乎不良的操心。成瘾亦然一种合乎不良的操心。咱们通过学习如何操控神经可塑性，不论是专诚照旧无意，皆不错调节这些情况，包括豪情调节，以及结合针对可塑性的调节和行动调节。

斯：让我回到氯胺酮的话题。确定有些听众据说过氯胺酮。不得不说，它行为街头毒品的名声不太好。我据说它在最糟糕的情况下被称为"聚会强暴药"。不外，我在准备盘考时也了解到，在越南干戈中，氯胺酮有时被用作战场麻醉药，用于匡助严重受伤的士兵。不论如何，请您给咱们讲讲氯胺酮的基本情况吧。 

克：好的。显着，你对这方面作念了好多作业。确乎，这种药物有亏本的可能性。氯胺酮是 1950 年代设置的一种更强效、作用更执久的药物的"求实后代"，叫作念苯环己哌啶（Phencyclidine），也被称为"天神尘"。氯胺酮是一种作用较弱、执续时期终点短的药物，其功能是阻断大脑中一种谷氨酸受体。 

©  Derek London

换句话说，当谷氨酸被开释时，有许多不同的分子靶点不错继承谷氨酸。而其中一种谷氨酸受体是 NMDA 亚型。事实说明，NMDA 谷氨酸受体是大脑中启动神经可塑性的重要节点 [ 8 ] 。

令东谈主骇怪的是，尽管氯胺酮在东谈主体内时会减少神经可塑性，它却能在服药后约莫 24 小时内触发抑郁症患者增强神经可塑性的反映。因此，淌若在服药 24 小时后进行领路行动疗法，你不错增强氯胺酮的调节效劳。不错欺诈这个窗口期来促进调节归附。 

氯胺酮在调节那些如果断性抑郁症患者时，有好多顺利由药物触发的作用。举例，在抑郁症中，咱们不雅察到至少三种与谷氨酸突触关系的病理征象。一是突触被摒除，如前所述。二是突触功能下落，效劳缩小。三是由于胶质细胞受损等成分，开释的谷氨酸未被灵验处理。氯胺酮似乎能处罚谷氨酸突触病理的这三种问题：再生突触、归附突触功能，以及抵偿谷氨酸受体过度刺激。 

此外，还有契机将其与不同类型的豪情调节相结合，在不同的调节阶段达成协同作用。因此，这种小小的药物看起来可能不仅对抑郁症灵验，还可能对成瘾、创伤后应激贬抑以及某些其他疾病灵验。

斯：我想这可能是提到您共同创立了一家探索氯胺酮的生物时间公司—— Freedom Biosciences 的好时机。您创办这家公司时，但愿达成什么策划？ 

克：像好多事情一样，这亦然一个好意思好的无意。咱们一直终点感兴趣于计划氯胺酮的作用机制。咱们认为，淌若咱们大致深入了解氯胺酮如何影响大脑，那么这可能会迷惑咱们研发出比氯胺酮更灵验、作用时期更长、反作用更少的药物。 

斯：是以，您在计划氯胺酮是为了找到比它更好的药物？ 

克：是的。也许咱们应该回首一下历史。我的共事和我约莫在 1990 年开动计划氯胺酮。1995 年，咱们初次在立时对照检会中将氯胺酮用于抑郁症患者，并发现了其快速抗抑郁作用。是以，咱们第一次公开展示氯胺酮计划完毕是在 1997 年，距今已有 25 年。尔后，氯胺酮计划被咱们团队以及许多其他计划团队庸碌开展 [ 9 ] 。 

Spravato 鼻喷雾剂。©  Stella Center

强生公司设置了一种名为 S- 氯胺酮的氯胺酮版块，当今以 Spravato 的商品名销售。2019 年，S- 氯胺酮被好意思国食物和药品治理局（FDA）批准用于调节难治性抑郁症。这是 50 年来第一种在机制上具有翻新性的抗抑郁药。 

这简直一个对该限度具有久了意旨的跨越，亦然一种权贵的新式调节才能。最初，它起效赶紧。与传统抗抑郁药需要数周才能班师不同，好多东谈主在服用氯胺酮后 24 小时内就会有临床反映，以致是病情缓解。

斯：难以置信，太神奇了。 

克：一般来说，大无数抗抑郁调节对调节难治性抑郁症状的灵验率在 10%-20% 阁下。但氯胺酮的灵验率则在 50%-75% 之间，是以它是一种效劳权贵更好的调节花样。

强生公司网罗的数据标明，一朝患者对氯胺酮产生反映，与传统抗抑郁药比拟，氯胺酮能约莫使抑郁症状复发的风险减少一半。换句话说，使用氯胺酮的患者一年内的复发率为 25%，而传统抗抑郁药的复发率则在 50%-75% 之间 [ 10 ] 。 

历久使用 S- 氯胺酮能缩小全因死一火率。也等于说，它将自裁率缩小了约莫 10 倍，而况还能进一步缩小全因死一火率 [ 11 ] 。 

抑郁症与统统这个词躯壳健康密切关系。它由全身性疾病（如炎症）激发，而调节抑郁症则像畅通和饮食一样，有助于举座躯壳健康。这简直不成想议的事情。咱们当今领有一种对抑郁症和举座健康皆有庸碌影响的翻新药物。 

但这是咱们 25 年前挑剔的一个发现。而科学是一项永不断歇的经过。咱们长期不会说，"咱们处罚了这个问题。咱们完成了。咱们不错回家了，咱们不错去度假了。"对吧？咱们不会这样作念，因为每次咱们赢得一种进展时，它皆会激发咱们想要追求的 100 个新问题。 

斯：站在更高的视角来看，如今社会上有好多年青东谈主抑郁。咱们听到抑郁症发病率飞腾的音书，我想知谈您对此有何看法？是否有终点的观点？ 

克：嗯，我认为，这个宇宙上有太多令东谈主报怨的事情在发生。 

斯：确乎如斯。

克：比如好意思国的政事泛动，咱们资历的种族问题，人人性的干戈。这些事情终点令东谈主报怨失望。 

咱们资历了新冠疫情的时期，许多家庭因失去亲东谈主或亲东谈主历久入院而遭遇了弘远影响。除此除外，由于疫情时间一又友圈和酬酢计划历久中断，这让咱们更容易受到今天宇宙上的各式问题的影响。

要知谈，即使是在最生机的情况下，作念青少年就一经很贫苦了。资历这一切，对于许多东谈主来说真的难以承受。是以，青少年是一个终点受到冲击的群体。

斯：诚然。那么，让我换个简陋的话题行为收尾。计划抑郁症对您个东谈主来说可能是一项千里重的责任，我想知谈是否有一些让您简陋的事情，或是能为您的责任带来原意的事情？ 

克：您这样说很专诚想。确乎，与那些处于顶点情愫困扰中的东谈主濒临濒临话，对调节师来说可能是一种晦气的体验。但调节师或精神科大夫是但愿的传递者。

是以，每当我与患者坐下来，我会遐想他们会好转起来，并遐想咱们将共同资历的调节旅途。对于氯胺酮，有一个无法量化、但我认为极其进军的点是，这种调节对好多东谈主来说终点灵验，这也让大夫和患者不会轻言毁掉。 

在 1990 年代有一项计划标明，淌若患者在调节的第一年莫得好转，那么在接下来的四年中好转的契机就很低。但当今情况一经不同了。咱们有灵验的调节才能。咱们有氯胺酮、有 S- 氯胺酮、有电痉挛调节、有新式的经颅磁刺激疗法。咱们很快将有用于抑郁症的裸盖菇素（psilocybin），可能还有用于创伤后应激贬抑的 MDMA。

这些皆是令东谈主饱读动和充满但愿的进展，匡助大夫和继承调节的东谈主敬佩他们最终会康复。仅这少许自己等于一种转换运谈的跨越，亦然我每天皆以为饱读动东谈主心的方位。 

斯：终点感谢。咱们今天与耶鲁大学神经病学家兼神经药理学家约翰 · 克里斯塔尔辩论了抑郁症的原因及潜在调节才能。约翰，再次感谢你的参与。 

克：斯蒂芬，幸运之至。谢谢。

参考文件：

[ 1 ] www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/

[ 2 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/

[ 3 ] jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02492-0

[ 4 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8541743/

[ 5 ] www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00521/full

[ 6 ] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21907221/

[ 7 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9133063/

[ 8 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7325486/

[ 9 ] www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322399002309

[ 10 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10710048/

[ 11 ] www.nature.com/articles/s41398-024-03033-4

文 /Steven Strogatz

译 /tim

校对 / 兔子的凌波微步

原文 /www.quantamagazine.org/what-happens-in-the-brain-to-cause-depression-20240523/

本文基于创作分享条约（BY-NC），由 tim 在利维坦发布

著述仅为作家不雅点，无意代表利维坦态度

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